Tháng 5/2000, tiền vệ trẻ Darren Fletcher được ghi tên vào danh sách đội hình của Manchester United hành quân tới Villa Park, nhưng luật của FA không cho phép những cầu thủ còn đang ngồi trên ghế nhà trường thi đấu bóng đá chuyên nghiệp, và kết quả là Fletcher bị tước mất cơ hội ra mắt vào đội hình 1 ở tuổi 16.

Darren Fletcher chính thức là thành viên của đội 1 Manchester United vào tháng 7/2000, nhưng những chấn thương liên tiếp đã kìm hãm bước tiến của tiền vệ trẻ này. Phải đến tận tháng 3/2003, Fletch mới có trận đầu tiên trong màu áo đội hình 1 của Man United trong trận gặp Basel. Mùa bóng 2003/04 là mùa bóng đầu tiên Fletcher đặt nhiều dấu ấn với 35 trận có tên trong đội hình thi đấu.

Sự tiến bộ vượt bậc trong lối chơi của Fletcher thể hiện đặc biệt rõ trong sơ đồ chiến thuật 4-3-3, khi anh đảm nhiệm vai trò người trợ lý đắc lực cho hai tiền vệ đã có tuổi là Roy Keane và Paul Scholes. Fletcher đã có cơ hội học hỏi rất nhiều trong quãng thời gian thi đấu cạnh 2 đàn anh này ở trung tâm hàng tiền vệ.

Cũng vào thời điểm này, Fletcher trở thành điểm sáng của bóng đá Scotland: ghi bàn thắng duy nhất vào lưới Lithuania, qua đó giành một vị trí ở loạt trận tranh vé vớt Euro 2004. Một năm sau đó, ở tuổi 20, Fletcher trở thành đội trưởng trẻ nhất trong vòng 118 năm của lịch sử bóng đá Scotland.

Mùa bóng 2004/05 đem lại bàn thắng đầu tiên của anh cho United, trong trận thắng 2-0 trên sân Riverside của Middlesbrough trong ngày đầu tiên của năm 2005, và tầm quan trọng của anh với đội bóng còn được Sir Alex nhấn mạnh thêm bằng việc quyết định đưa anh vào đội hình thi đấu trận chung kết FA Cup năm 2005 gặp Arsenal thay vì Ryan Giggs.

Tháng 11/2005, Fletcher trở thành người hùng trong cuộc chạm trán lịch sử với Chelsea, khi trở thành người duy nhất ghi bàn sau cú đánh đầu lái bóng rất đẹp mắt, kết thúc chuỗi 40 trận bất bại tại Premiership của đội bóng áo xanh. Bàn thắng đó là bàn thứ 4 anh đóng góp cho Man United từ trước tới giờ, một con số khá khiêm tốn đối với một tiền vệ trung tâm đã góp mặt tới hơn 100 trận cho Quỷ Đỏ.

Mùa bóng 2006/07, Fletcher đã gây được ấn tượng rất sâu sắc với những người hâm mộ trong các trận đấu tại đấu trường Champions League danh giá. Hai trận tại Old Trafford với các đội bóng Italia là Roma và Milan chứng kiến màn trình diễn tuyệt vời của cầu thủ đến từ Scotland: những pha xoạc bóng hiệu quả, tranh cướp quyết liệt đã giúp United chiếm lĩnh hoàn toàn khu trung tuyến. Thậm chí, khi đội trưởng Neville bị chấn thương anh còn lùi về đá ở vị trí hậu vệ phải của đội nhà, và trong vai trò nào anh cũng hoàn thành nhiệm vụ.

Lời đánh giá chuẩn xác về Fletcher có lẽ nên để dành cho người đồng đội Rio Ferdinand: "Anh ấy đã chơi tuyệt vời trong trận gặp Roma. Và khi Fletcher chuyển sang đá hậu vệ phải, dường như anh đã chơi ở vị trí đó suốt cả đời cầu thủ của mình vậy."