Là một trong những cầu thủ vĩ đại của Manchester United hiện đại, sự nghiệp của Denis Irwin là một trong những bước tiến vững chắc để đi tới giai đoạn lớn nhất cho CLB và đất nước - những nơi mà anh đã có những đóng góp thực sự ở vị trí hậu vệ trái, với một con mắt tinh tế trong việc kiếm tìm những bàn thắng, cho dù thường xuyên không được đánh giá cao.
Cựu học viên của Leeds United này đến với sân Old Trafford theo 1 bản hợp đồng trị giá 625.000 bảng từ Oldham Athletic vào năm 1990, sau khi gây ấn tượng trong trận bán kết FA Cup đã đi vào lịch sử trước Quỷ Đỏ năm đó. Mùa giải đầu tiên của anh với United, 1990/91 - được dự báo trước bởi 1 trận tứ kết World Cup gặp Cộng Hòa Ai Len của Jack Charlton - đã lên đến cực điểm ở chiến thắng cúp C2 Châu Âu tại Rotterdam.
Nhưng phải đến mùa bóng giành danh hiệu Championship 1992/93 thì Irwin mới thực sự chứng tỏ được khả năng của mình. Cho tới thời điểm đó, anh đã đóng góp được 5 bàn thắng, trong đó có một cú lốp bóng từ khoảng cách gần 30 mét vào lưới của Coventry City.
Anh là cầu thủ còn xót lại duy nhất của đội hình trước đó trong chiến thắng kép tại mùa giải 1993/94, là nòng cốt của đội hình đã lặp lại được thành tích này vào năm 1996. Buộc phải vắng mặt trong trận chung kết FA Cup trong lần giành cú ăn ba lịch sử năm 1999 vì bị treo giò, anh đã trở lại Nou Camp trong ngày trọng đại nhất của Champions League gặp "Hùm xám" Bayern Munich để cười nhạo lên cái tuổi 34 già cỗi của mình.
Danh hiệu tiếp theo đến vào năm 2000 - năm mà Denis quyết định từ giã sự nghiệp thi đấu quốc tế để kéo dài thêm tương lai tại cấp CLB của mình. Cột mốc 500 lần khoác áo Quỷ Đỏ đến vào đúng ngày lễ thánh Patrick năm 2001 - năm thứ 10 anh gắn bó với sân Old Trafford - khi anh dẫn dắt đội nhà đè bẹp Leicester City. Anh tiếp tục được trao băng đội trưởng lần nữa trong trận cuối cùng tiếp Derby County tại Old Trafford - và nâng cao chiếc cúp vô địch - danh hiệu thứ 7 của anh.
Sau khi gia hạn hợp đồng thêm 1 năm nữa, cuối cùng, anh đã chấm dứt sự nghiệp 12 năm đầy vinh quang của mình trong trận gặp Charlton Athletic tại Old Trafford vào tháng 5 năm 2002. Anh vẫn là cầu thủ giàu thành tích thứ 2 của United với 13 huy chương chiến thắng.